[약사포스팅] 돌연변이를 방어하는 우리몸의 기전, Apoptosis

세포자멸사(Apoptosis)

1. 특징

1) 불필요하거나 유해한 세포, 돌연변이를 일으킨 세포를 제거하는 자기방어기전

2) 형태적 특징 

•염색질의 응축(chromatin condensation) 및 DNA 파편화(DNA fragmentation) • 세포질 내 소기관의 특징적 부위로의 격리

•세포막에 bleb 형성

•괴사(necrosis)와 달리 염증반응을 일으키지 않음

3) 정상적인 발달 과정 및 생리적 항상성 유지에 중요한 역할을 담당

•발달과정 중 손가락 사이 조직과 같은 비영구적 조직을 제거

•면역적 다양성 형성 과정에서 자가반응적(self-reactive) 클론을 제거

• 줄기세포로부터 지속적으로 재생되는 기관(위장관 점막조직, 상피세포, 조혈 계 등)에서 성숙되고 노화된 비활성 세포를 제거

•세포영양신호의 변화에 반응하는 기관에서 과다증식이 퇴행(폐경 이후 자궁 내막의 위축됨)

•p53과 협조적으로 복원이 불가능한 DNA 손상 후 돌연 변이된 세포를 제거함

•바이러스 등에 감염되어 episomal(extrachromosomal) DNA 복제가 일어나는 세포를 감지하여 제거함으로써 바이러스의 전파를 억제함

 

2. 과정

1) Ligand가 매개하는 세포자멸사(extrinsic inducer에 의한 apoptosis) 과정

•TNF-a 또는 Fas ligand가 수용체 (receptor)에 결합

•수용체의 death domain에 procaspase-8이 결합하여 active caspase-8로 전환

•caspase-8이 caspase-3, 6, 7을 활성화시킴

•활성화된 caspase-3, 6, 70이 poly-ADP-ribosyl polymerase(PARP) 등 핵 내 효

소를 활성화시켜 DNA fragmentation을 유도, 세포자멸사 촉진

2) Cytotoxic T cell에 의한 세포자멸사

• Cytotoxic T cell에서 perforin 및 granzyme B를 분비

•perforin이 세포막에 구멍을 형성, granzyme B가 세포 내로 들어가 직접적으 로 caspase-8을 활성화시킴

3) 세포 내부인자에 의한 세포자멸사(intrinsic inducer에 의한 apoptosis) 과정 •화학물질, DNA damage, ROS 등 세포사를 촉진하는 신호가 세포에 영향

•미토콘드리아 막에 antiapoptotic Bd-2 family 단백질인 Bcl-2, Bcl-X 에 비해 proapoptotic 단백질인 Bax, Bak 등이 증가

•동시에 미토콘드리아의 permeability transition pore가 열리면서 cytochrome c가 세포질로 유리됨

•cytochrome c가 Apaf-1을 활성화시켜 procaspase-9가 active caspase-9로 전환 되고, apoptosome 형성

•활성화된 caspase-9가 caspase-3, 6, 7을 활성화시켜 DNA fragmentation을 유 도, 세포자멸사 촉진

4) p53의 역할

•DNA damage를 감지하여, 낮은 수준의 DNA damage가 발생시 G1 phase에서 cell cycle arrest를 일으키고 DNA 복구 효소를 활성화시켜 DNA 수선을 유도

•복구되기 어려운 DNA damage가 발생하였을 경우 세포자멸사 촉진